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阿伐替尼为一例KIT突变R/R急性髓系白血病带来快速、深度的完全缓解,成功桥接移植,带来治愈希望

来源:CCMTV血液频道 2023-02-16 20:40:13

疾病复发是急性髓系白血病(AML)治疗中面临的难题,约31%的新诊断AML患者无法通过诱导化疗达到疾病缓解,或在疾病缓解后迅速复发。对于出现疾病复发的AML患者,传统化疗方案的疗效有限,需要探索新的治疗选择。近年来众多新型靶向药物的问世,为复发难治性AML患者带来了新的治疗方向。kBy帝国网站管理系统

本文邀请海宁市人民医院陈飞医生分享一例携带KIT突变的AML病例,该病例诱导化疗缓解后疾病复发,二线化疗治疗效果不理想,且出现严重骨髓抑制,该患者随后接受KIT D816突变抑制剂阿伐替尼靶向治疗,成功实现MRD阴性,AML1-ETO:0%,并成功桥接造血干细胞移植治疗。本文邀请浙江大学医学院附属第一医院吴文俊教授对病例发表点评。kBy帝国网站管理系统

病史概述

 
基本情况:

患者:女性,29岁,确诊AML11月余。2021-5-30因血常规异常就诊。kBy帝国网站管理系统

血常规:白细胞:13.0×109/L,血红蛋白:112g/L,血小板:43×109/L,中性粒细胞:16.0%,异常细胞:27%,中性晚幼粒细胞:8.0%,中性中幼粒细胞:7.0%。kBy帝国网站管理系统

骨髓常规:原始粒细胞增多22%,AML-M2考虑。kBy帝国网站管理系统

免疫分型:骨髓中可见11.18%异常原始幼稚髓细胞。kBy帝国网站管理系统

融合基因:AML1-ETO(1458.783%)/WT1(36.012%)高表达。kBy帝国网站管理系统

二代测序:NRAS、ASXL2、NF1突变。kBy帝国网站管理系统

染色体:46,XX,der(8)t(8;11;21)(q22;q13;q22),+der(11)t(8;11;21)[20]。kBy帝国网站管理系统

诊断:AML(M2;NRAS、ASXL2、NF1突变,AML1-ETO阳性)kBy帝国网站管理系统

首次治疗:

2021-6-16予IA方案(伊达比星17.7mg,d1-3;阿糖胞苷148mg,d1-7)。kBy帝国网站管理系统

2021-7-29、8-26、9-30、11-10、12-18予阿糖胞苷4g q12h*3d巩固治疗。kBy帝国网站管理系统

2021-10-03予地塞米松5md+阿糖胞苷50mg鞘内注射中枢预防。kBy帝国网站管理系统

疗法评估:完全缓解(CR)kBy帝国网站管理系统

辅助检查:AML-ETO(RUNX1-RUNX1T1)拷贝数/ABL1拷贝数自1468.783%降至0.000%(图1)。kBy帝国网站管理系统

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图1. IA方案治疗后患者AML-ETO(RUNX1-RUNX1T1)拷贝数/ABL1拷贝数变化情况kBy帝国网站管理系统

 
疾病复发:

2022-05-07复查血常规:白细胞:1.9×109/L,血红蛋白:124g/L,血小板:23×109/L,中性粒细胞:38.0%,单核细胞:26.2%。kBy帝国网站管理系统

骨髓涂片:原始粒细胞:72%。kBy帝国网站管理系统

免疫分型:骨髓中可见64.69%的异常原始幼稚髓细胞。kBy帝国网站管理系统

融合基因:AML-ETO:342.864%。kBy帝国网站管理系统

二代测序:可见ASXL2、ETV6、NF1、KIT突变。kBy帝国网站管理系统

染色体:91,XXXX,der(8)t(8;21)*2,+11,add(11)(q13)*2,-21,-21[5]/46,XX[7]。kBy帝国网站管理系统

诊断:复发难治性AML(M2,ASXL2、ETV6、NF1、KIT突变,AML1-ETO阳性)kBy帝国网站管理系统

 
 
复发后化疗治疗:

鉴于该患者一般情况良好,先前化疗方案耐受性好,2022-05-12予M-CLAG方案(米托蒽醌10mg,d1-2;克拉屈宾7.3mg,d3-7;阿糖胞苷1460mg,d3-7;G-CSF 300ug,d1-5)。kBy帝国网站管理系统

患者治疗期间出现重度骨髓抑制,中性粒细胞处于缺失状态,白细胞与血小板水平持续处在较低水平。kBy帝国网站管理系统

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2022-06-16骨髓涂片:原始粒细胞1%;MRD:可见0.05%白血病残留细胞;融合基因:AML1-ETO:18.032%。kBy帝国网站管理系统

2022-07-04骨髓涂片:未见异常细胞;MRD:可见0.04%白血病残留细胞;融合基因:AML1-ETO:4.306%。kBy帝国网站管理系统

2022-07-04血常规:白细胞:1.9×109/L,分叶核粒细胞:63.0%, 中性粒细胞:1.17*10^9L,血红蛋白:93g/L,血小板:102109/L,淋巴细胞:17.2%,单核细胞:18.8%。kBy帝国网站管理系统

 
后续靶向治疗

该患者二代测序显示:KIT D816V突变(48.45%),2022-7-7起予阿伐替尼200mg qd口服kBy帝国网站管理系统

2022-08-05复查骨髓涂片:未见异常细胞;MRD:<0.01%;融合基因:AML1-ETO:0%。该患者随后接受造血干细胞移植。kBy帝国网站管理系统

2022-11-15复查:AML1-ETO阴性、c-Kit未见突变。kBy帝国网站管理系统

 

专家点评

KIT突变AML的治疗效果不甚理想,仍需不断提高。CBF-AML中KIT突变发生率高达30~40%。研究显示,KIT突变,尤其是KIT D816V突变在内的外显子17突变,是CBF-AML的重要预后指标,KIT突变AML患者接受传统治疗后的疾病复发仍是临床面临的棘手问题,患者总生存率远未令人满意,因此需要更多新型治疗手段不断改善治疗效果。kBy帝国网站管理系统

靶向抑制KIT突变是改善KIT突变AML疗效的重要思路。目前已有几种KIT抑制剂被批准用于血液及实体肿瘤的治疗,包括伊马替尼、达沙替尼、米哚妥林等,然而这几种KIT抑制剂通常被认为靶向KIT受体,而非特异性靶向KIT突变,因此尽管在现阶段针对KIT突变AML的临床研究中取得一定进展,但疗效非常有限。与以上几种KIT抑制剂相比,阿伐替尼作用于活化环突变的IC50值明显更低,是更高效、更高选择性的KIT D816突变抑制剂。一项体外研究结果显示,阿伐替尼在100nM时可消除该浓度下大部分Ba/F3-KIT-D816V细胞,同时展现出显著高于Crenolanib和米哚妥林的效能,阿伐替尼的IC50在1-10nM范围内,而Crenolanib和米哚妥林的IC50在10-100nM范围内。kBy帝国网站管理系统

真实世界数据证实了阿伐替尼治疗KIT突变AML的积极疗效。该病例一线诱导治疗后达到CR,但在治疗后12个月内复发,复发后再次接受强化疗出现严重骨髓抑制。该患者基因检测提示KIT突变,为后续治疗提供了新方向。该患者随后接受KIT抑制剂阿伐替尼靶向治疗,获得快速、深度的完全缓解,接受阿伐替尼治疗仅1个月即实现 MRD<0.01%,同时融合基因AML1-ETO水平降至0%,使该患者成功桥接造血干细胞移植。kBy帝国网站管理系统

此外,目前已有多项公开发表的病例报道介绍了阿伐替尼在多线复发的t(8;21)伴KIT突变AML患者中的运用,报道结果显示,t(8;21)伴KIT突变AML患者在阿伐替尼治疗后均达到快速、深度的疾病缓解,所有患者均达到CR,部分患者达到MRD阴性状态,提示阿伐替尼在携带KIT突变的复发难治性AML患者中具有显著疗效。kBy帝国网站管理系统

 
专家简介
 

吴文俊 教授kBy帝国网站管理系统

血液科骨髓移植中心、博士、副主任医师kBy帝国网站管理系统

浙江大学医学院附属第一医院  kBy帝国网站管理系统

血液科骨髓移植中心博士、副主任医师kBy帝国网站管理系统

海宁市人民医院血液科主任kBy帝国网站管理系统

浙江省医学会血液学分会青年委员kBy帝国网站管理系统

浙江省免疫学会血液学分会青年委员kBy帝国网站管理系统

浙江省中西医结合学会血液专业委员会青年委员kBy帝国网站管理系统

中国Castleman 病协作组委员kBy帝国网站管理系统

浙江省MDS/MPN学组委员kBy帝国网站管理系统

从事血液疾病基础与临床研究近20年,临床经验丰富,主要研究方向为急慢性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等常见血液系统恶性疾病的临床和基础研究,作为课题负责人主持国家自然科学基金面上项目1项,中医药局课题1项,参与国家自然科学基金10余项。发表SCI及国内一级刊物论文10余篇。kBy帝国网站管理系统

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陈 飞 教授kBy帝国网站管理系统

血液科主治医师kBy帝国网站管理系统

海宁市人民医院血液科主治医师kBy帝国网站管理系统

主要从事血液系统疾病诊治,擅长急慢性白血病,淋巴瘤,多发性骨髓瘤的化疗和姑息支持治疗,对各种白细胞减少症、血小板减少症和血液系统出凝血性疾病的诊治有一定的临床经验kBy帝国网站管理系统

 

参考文献:kBy帝国网站管理系统

1. Wattad M, et al. Leukemia 2017;31(6):1306-1313.kBy帝国网站管理系统

2. Blood. 2017 Jan 26;129(4):424-447kBy帝国网站管理系统

3. Cairoli R, et al. Blood,2006,107(9):3463-3468.kBy帝国网站管理系统

4. Cho BS, et al. Cancers (Basel). 2021 Jan 18;13(2):336.kBy帝国网站管理系统

5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) for Acute myeloid leukemia. Version 3.2022.kBy帝国网站管理系统

6. Gardino AK, et al. Mol Cell Oncol. 2018;5(3):e1435183.kBy帝国网站管理系统

7. Evans EK, et al. Sci Transl Med. 2017 Nov 1;9(414):eaao1690.kBy帝国网站管理系统

8. Xue S, et al. Leuk Lymphoma. 2022 Sep;63(9):2247-2250.kBy帝国网站管理系统

9. Yin J, et al. Ann Hematol. 2022 Oct;101(10):2347-2350.kBy帝国网站管理系统